3.4. 香豆素与雄激素受体

案例来自论文: “具有口服生物利用度的香豆素衍生物作为靶向前列腺癌的潜在雄激素受体拮抗剂的发现”

Journal of Medicinal Chemistry: Identification of Oral Bioavailable Coumarin Derivatives as Potential AR Antagonists Targeting Prostate Cancer

雄激素受体（AR）是前列腺癌的关键驱动因子，但AR拮抗剂的获得性耐药限制了其疗效。研究者发现香豆素衍生物1 能破坏AR配体结合域二聚体，但其口服生物利用度较差。

通过分子对接模拟，研究者对化合物1 与AR（PDB ID: 5JJM）结合口袋的结合模式进行分析，发现香豆素的羰基与Gln711形成关键氢键，香豆素的 4-Br-苯基嵌入疏水空腔。

基于分子对接研究，研究者对香豆素部分和醚连接体进行系统修饰，得到两个系列的目标化合物1a−1m和2a−2e。构效关系（SAR）研究显示，4-CF₃ 取代香豆素和氨基连接体是抑制AR的最佳基团。进一步优化末端苯环和氨基连接子，得到化合物3a−3l和4a−4h，其中化合物4a为有进一步开发潜力的AR抑制剂候选化合物。

图. 3.4.1 新型香豆素类AR拮抗剂的设计过程

图. 3.4.2 基于分子对接指导香豆素衍生物1修饰得到的化合物4a

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