静电势的计算

4.17. 静电势的计算#

4.17.1. 分子静电学#

  • 分子静电学: 研究分子系统中电荷分布及其相互作用

  • 描述和预测分子的静电性质，包括静电势、静电相互作用能以及分子间和分子与溶剂之间的静电效应。

  • 理论和计算方法:

    • 经典静电学模型：

      • 简单的势能函数: 将原子或原子团表示为点电荷来简化计算, 如Hooke定律、Lennard-Jones势和库仑势

      • 泊松-玻尔兹曼方程: 描述带电分子或生物大分子在溶液中的静电相互作用, 尤其适用于处理复杂形状和电荷分布的溶质分子

    • 量子化学方法: 通过计算电子密度来精确描述分子的静电势, 计算成本较高结果精确.

    • 分子动力学模拟: Ewald算法一种常用的计算长程静电相互作用的方法

4.17.2. 静电势#

  • electrostatics potential(ESP), 分子静电学最广泛的研究是可视化和分析分子的ESP表面。

  • 定义：分子表面任何给定点的ESP能量是分子的电荷分布和位于该表面点的单位正电荷之间的相互作用能量。

  • ESP可以通过量子力学（QM）从头开始的方法进行最精确的计算，由于更复杂的物种需要大量的计算时间费用，这种技术主要限于小分子。

  • 为了提高计算速度，原子中心电荷可以被参数化，以重现QM方法得到的ESP表面。这些电荷被用于分子力学力场，并被用于计算ESP表面；这种原子电荷的使用使包括蛋白质和DNA在内的大分子的ESP计算变得快速，因为基于预定的原子类型，相同的原子电荷可以用于不同的物种。

  • 为了建立具有原子中心电荷的连续溶剂模型，已经开发了快速解决泊松-波尔兹曼方程的方法——APBS (Adaptive Poisson-Boltzmann Solver)求解大型生物分子组合的连续静电方程。其应用已经被证明适用于复杂的大分子，如微管和核糖体。

  • 虽然使用原子电荷可以更快速地计算ESP表面，但与QM方法得出的ESP表面相比，其准确性较低，QM方法可用于获得小分子的ESP，而原子电荷可用于蛋白质大分子的ESP。

4.17.3. 原子电荷#

  • 又称, 部分电荷（partial charges）

  • 原子电荷是用点电荷形式描述化学体系电荷分布的方法

  • 在使用牛顿力学的力场方法模拟分子时就需要用到原子电荷: 涉及分子间相互作用的分子模拟计算（比如：分子对接、分子动力学模拟）都要求分子的原子电荷参数

  • 原子电荷模型在计算化学中也有很多实用价值, 如作为分子描述符用于药物虚拟筛选、在分子对接和分子动力学/蒙特卡罗模拟中描述静电作用、在量子力学(QM)与分子力学(MM)结合计算中表现QM区域原子对MM区域原子的静电作用势.

  • 常见的原子电荷模型有：Mulliken、MK、MMFF94、AM1-BCC、Gasteiger、QEq；等等

    • Mulliken电荷模型适用于简单的量子化学计算

    • Gasteiger电荷模型适用于快速初步研究，QEq和RESP电荷模型适用于需要较高精度的模拟

    • AM1-BCC电荷模型适用于处理大量分子

    • CM和MMFF94电荷模型适用于特定力场的模拟。

    • 采用合适的电荷模型对于计算的准确性是极为重要的, 根据具体的研究需求和计算资源，选择最合适的电荷模型可以提高模拟的效率和准确性。各类原子电荷计算方法的对比可阅读卢天, 陈飞武. 原子电荷计算方法的对比. 物理化学学报, 2012, 28(1):1-18. doi: 10.3866/PKU.WHXB2012281

4.17.3.1. 拟合静电势电荷-RESP#

  • 将分子整体电荷分配到各个原子上是人为的

  • 在各种原子电荷计算方法中，拟合静电势电荷是极为重要的一类方法。

  • 拟合静电势电荷方法通过最小化基于原子电荷计算的静电势与基于波函数计算的静电势之间的偏差，得到原子电荷。

  • 根据算法区别, 拟合方法有: Merz-Kollman (MK)、CHELPG和RESP。前两种方法非常适合于模拟刚性分子，而后者则是最适合用于柔性小分子的分子模拟。

  • 通过对分子静电势的拟合，可以获得原子上的电荷，成为静电势电荷（ESP）

  • RESP(Restrained ElectroStatic Potential)，是由Kollman等人在1993年提出的计算原子电荷的方法

  • 在Amber分子动力学模拟中，RESP是有机小分子计算电荷的标配方法.

  • RESP 方法需要配合使用量化计算软件（如Gaussian、ORCA）获得静电势，然后进行限制性拟合计算得到。

4.17.3.2. AM1-BCC#

  • 与RESP比较接近的电荷模型是2000-2002年Bayly等人提出的AM1-BCC电荷。

  • 它首先在AM1水平下优化结构和计算静电势拟合得到电荷，然后进行键电荷校正（BCC）。

  • AM1-BCC的计算开销比RESP要小，准确性不比RESP更好，但适合于处理大批量的分子，或者没有Gaussian等商业软件版权的情况下使用。（Gaussian代替：学术免费的ORCA程序）

  • Ambertools中的antechamber工具集成了bcc算法.

4.17.3.3. Gasteiger#

  • Gasteiger电荷也被称为轨道电负性部分均衡(PEOE)电荷, 基于分子电势场来计算原子电荷.

  • 这种方法利用了电负性均衡概念,即电负性不同的原子成键时,电负性较小的原子附近电子密度会流向电负性较大的原子.在这个过程中原先电负性小的原子电负性会增大.当所有原子间电负性相等时,电子密度的分布就是平衡状态分布

  • autodock软件对接前为原子分配电荷使用的就是Gasteiger电荷.

4.17.3.4. QEq电荷模型#

  • QEq（Charge Equilibrium Model）是一种用于分子动力学模拟中预测原子电荷分布的方法。

  • 由Rappé和Goddard于1991年提出，其核心思想是通过调整原子的局部电荷来最小化系统的静电能，同时保持总电荷守恒.

4.17.4. 净电荷#

  • 分子结构中不能抵消的正电荷或负电荷称为净电荷（net charge），即各原子正负电荷的代数和。

  • 通常情况下，净电荷总是整数。

  • 中性分子的净电荷为0，带电分子的净电荷即为其含有的价电荷，如：乙酸净电荷为0，去质子化（脱去羧基氢）后为-1，十八烷基胺的净电荷为0，质子化后为1。

4.17.5. 相关工具#

4.17.5.1. H++ 网站#

4.17.5.2. Propka#

  • propka 是一款基于经验的pKa预测工具, 用于预测蛋白质及其配体复合物中可电离基团pKa值的工具

  • propka 还是 PDB2PQR 中使用的pKa预测工具

  • #开源 #免费

  • 安装使用: 最新版本 propka3 可以在conda中安装使用, 也可以随 pdb2pqr 一起安装使用(propka是pdb2pqr的依赖包).

  • GitHub: jensengroup/propka

  • webserve: PropKa On-line

4.17.5.3. PCE-pKa和PCE-pot#

  • PPCE 是用于计算蛋白质静电特性的在线工具，主要基于宏观静电模型（MEAD, macroscopic electrostatics with atomic detail）进行计算.

    • PCE-pKa 通过输入蛋白质的PDB文件来计算其可滴定基团的pKa值.

    • PCE-pot 用于计算蛋白质的电荷静电势.

  • 文献: PCE: web tools to compute protein continuum electrostatics

4.17.5.4. pdb2pqr&apbs#

  • PDB2PQR 是一个用于生物分子结构准备的自动化工具.

    • 用于为分子模拟和静电势计算生成 .pqr 文件, 主要功能包括添加缺失的非氢原子、估计配位状态、优化氢键网络、分配电荷和半径参数.

    • 生成的 PQR 文件可以用于进一步的分子动力学模拟或静电势计算.

    • pdb2pqr 使用了 PropKa 软件包

    • 文档: PDB2PQR — pdb2pqr 3.7.1 documentation

  • APBS（自适应泊松-玻尔兹曼求解器）是一种用于进行生物分子Poisson-Boltzmann电荷计算的软件

  • webserve: Why study electrostatics and solvation? | APBS & PDB2PQR, 注册后可以在线使用.

  • 也可以直接通过conda安装.

4.17.5.5. 其它#

4.17.6. 应用#

4.17.6.1. 预测氨基酸残基的质子化状态#

  • 蛋白质除了两端的氨基和羧基可解离, 可电离氨基酸残基在不同的pH下呈现不同的质子化状态

    • 酸性氨基酸残基: ASP, GLU, LYS, ARG, HIS

    • 碱性氨基酸残基: TYR, TRP, CYS

  • 如何计算氨基酸残基的pKa值:

    • 注意区分氨基酸分子的pKa和肽链中氨基酸残基侧链基团的pKa

    • 氨基酸残基的pKa与蛋白质空间结构和溶液条件有关.

    • 基于Possion-Boltzmann方程或经验预测，能够考虑蛋白质的三维结构和环境因素，从而给出较为准确的pKa预测值。

  • 有了氨基酸残基的pKa数据, 结合溶液pH可以判断质子化状态：

    • 当环境pH大于氨基酸残基的pKa时，该残基倾向于去质子化（带负电）

    • 当环境pH小于pKa时，则倾向于质子化（带正电）

  • 以下为蛋白质中可电离氨基酸残基的pKa估值(作为参考)：

    1. 赖氨酸：pKa 10.8

    2. 组氨酸：pKa 6.0

    3. 天冬氨酸：pKa 3.9

    4. 苯丙氨酸：pKa 10.5

    5. 苏氨酸：pKa 13.9

    6. 谷氨酸：pKa 4.2

    7. 酪氨酸：pKa 9.4

    8. 脯氨酸：pKa 6.8

    9. 精氨酸：pKa 12.5

    10. 胱氨酸：pKa 8.3

4.17.6.2. 静电可视化#

  • 将电荷信息和静电势数据展示在分子结构上.

  • 见: apbs&pdb2pqr工具.

4.17.7. 拓展阅读#

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